Natural Variation in a Neuropeptide Y Receptor Homolog Modifies Social Behavior and Food Response in C. elegans

Cell. 1998 Sep 4;94(5):679-89.

M de Bono, C I Bargmann.

C.エレガンス野生株は、飼育時に各個体が孤立して行動する株（イギリス産N2など）と凝集して集団で行動する株（ハワイ産CB4856など）に分かれるが、この違いがペプチド受容体NPR-1の配列の差で起こることを報告。当時UCSFにいたde BonoとBargmann。1998年。

https://www.cell.com/fulltext/S0092-8674(00)81609-8

線虫の凝集は一種の社会性行動と当初考えられたが、低酸素濃度への走性が重要と後に明らかに。グアニル酸シクラーゼGCY-35などの関与をBargmann研・de Bono研が報告（独立した弟子が元ラボと競合してしまう、よくあるパターン）。2004(5)年。

https://www.nature.com/articles/nature02714

https://www.cell.com/current-biology/fulltext/S0960-9822(04)00389-6

https://www.cell.com/current-biology/fulltext/S0960-9822(05)00389-1

ペプチド受容体NPR-1のリガンドは、FMRFamide（無脊椎動物に多く存在し、C末端がフェニルアラニン）様ペプチドのFLP-18/FLP-21と後に明らかに。ニューロペプチド受容体のリガンド同定（脱オーファン化）は線虫で初めて。Kubiak研・de Bono研。2003年。

https://www.jbc.org/article/S0021-9258(20)83675-8/fulltext

https://www.nature.com/articles/nn1140

ペプチド受容体NPR-1は、多数の感覚神経とギャップ結合（spoke）でつながるような中心（hub）の神経になっているRMG神経で機能し、この「hub-and-spoke」型の神経回路を働かなくすることで線虫の凝集を制御することが後に報告された。Bargmann研。2009年。

https://www.nature.com/articles/nature07886

Nictation, a dispersal behavior of the nematode Caenorhabditis elegans, is regulated by IL2 neurons

Nat Neurosci. 2011 Nov 13;15(1):107-12.

Harksun Lee, Myung-kyu Choi, Daehan Lee, Hye-sung Kim, Hyejin Hwang, Heekyeong Kim, Sungsu Park, Young-ki Paik, Junho Lee.

Nictation（飢餓状態の線虫が昆虫などに付着して遠くに移動するため、直立して頭部を揺らす行動）のアッセイ系を確立し、IL2神経からのアセチルコリン伝達が重要と報告。ショウジョウバエと一緒に飼育して、離れた場所への移動を見る実験がユニーク。ソウル大Lee研。2011年。

https://www.nature.com/articles/nn.2975

A histamine-gated channel is an efficient negative selection marker for C. elegans transgenesis

MicroPubl Biol. 2021 Jan 8;2021:10.17912/micropub.biology.000349.

Sonia El Mouridi, Sarah AlHarbi, Christian Frøkjær-Jensen.

ショウジョウバエ由来のヒスタミン作動性Clチャネルを広範囲に発現させ、ヒスタミン存在下でトランスジーンを持った個体が麻痺するネガティブセレクションマーカーとして利用するプロトコルを報告。従来のネガティブセレクションマーカーであるpeel-1より優れている？ KAUSTのFrøkjær-Jensen研。2021年。

https://www.micropublication.org/journals/biology/micropub-biology-000349/

ハエ由来のヒスタミン作動性Clチャネルを最初に線虫に使ったのは下記論文。チャネルを神経特異的に発現させたうえでヒスタミンを投与すれば、神経活性を細胞特異的かつ時期特異的に抑制できる。ロックフェラー大学Bargmann研。2014年。

https://www.pnas.org/content/111/7/2770.long

Protons Act as a Transmitter for Muscle Contraction in C. elegans

Cell. 2008 Jan 11;132(1):149-60.

Asim A Beg, Glen G Ernstrom, Paola Nix, M Wayne Davis, Erik M Jorgensen.

腸細胞から放出されるプロトンが、排泄のための筋収縮を起こす伝達物質として機能することを報告。PBO-5・PBO-6がプロトン作動性陽イオンチャネルとして機能。ユタ大学Jorgensen研。2008年。

https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0092867407014791

プロトンは哺乳類の扁桃体外側核でもシナプス可塑性を制御する伝達物質として機能？ 2014年。

https://www.pnas.org/content/111/24/8961

Horizontal and vertical transmission of transgenerational memories via the Cer1 transposon

bioRxiv.

Rebecca S. Moore,  Rachel Kaletsky, Chen Lesnik, Vanessa Cota, Edith Blackman, Lance R. Parsons, Zemer Gitai, Coleen T. Murphy

レトロトランスポゾンCer1にコードされるウイルス様の粒子が、病原性細菌を経験した記憶を（生殖腺から神経、あるいは個体から他個体へ）伝達することで、細菌を忌避する行動が子孫や他個体へと伝播。プリンストン大学Murphy研。2020年12月29日プレプリント。

学習記憶やストレス耐性がエピジェネティックに多世代伝播する、というような研究がCNSに最近よく出ていて今回のも凄い話だが、本当にきわどい行動変化を見ていて危うさも感じる。

https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2020.12.28.424563v1

Chemosensory neurons with overlapping functions direct chemotaxis to multiple chemicals in C. elegans

Neuron. 1991 Nov;7(5):729-42.

C I Bargmann, H R Horvitz

水溶性化学物質（cAMP、Naイオン、Clイオンなど）への走性について、細胞をレーザーで殺傷する実験を大量に行うことで、必要な感覚神経を同定。蛍光マーカーで細胞を標識できない時代によくここまで…。これもMITにいたBargmannとHorvitz。1991年。

https://www.cell.com/neuron/pdf/0896-6273(91)90276-6.pdf

Odorant-selective genes and neurons mediate olfaction in C. elegans

Cell. 1993 Aug 13;74(3):515-27.

C I Bargmann, E Hartwieg, H R Horvitz.

線虫が様々な揮発性匂い物質に対して走性を示すこと、その走性に必要な感覚神経の同定、さらに走性が異常な変異体の単離を報告。線虫の嗅覚受容の分子・神経メカニズムを調べる研究が流行り始めた。MITのHorvitz研にいたBargmannら。1993年。

https://www.cell.com/cell/pdf/0092-8674(93)80053-H.pdf

Glia-derived neurons are required for sex-specific learning in C. elegans

 Nature. 2015 Oct 15;526(7573):385-390.  

Michele Sammut, Steven J Cook, Ken C Q Nguyen, Terry Felton, David H Hall, Scott W Emmons, Richard J Poole, Arantza Barrios 

線虫の雄が持つMCMという左右一対の神経を新しく発見。MCMはAMsoグリアが分裂して生み出され、この神経が異性の存在と塩化ナトリウムを関連づける連合学習に寄与。UCLのBarrios研など。2015年。

https://www.nature.com/articles/nature15700

C. elegansの雄の体細胞数を「1031個」とする記述が現在でも見られるが、MCM神経の発見により細胞数が2つ増えたので、「1033個」がより正しい。

Molecular topography of an entire nervous system

bioRxiv

Seth R Taylor, Gabriel Santpere, Alexis Weinreb, Alec Barrett, Molly B. Reilly, Chuan Xu, Erdem Varol, Panos Oikonomou, Lori Glenwinkel, Rebecca McWhirter, Abigail Poff, Manasa Basavaraju, Ibnul Rafi, Eviatar Yemini, Steven J Cook, Alexander Abrams, Berta Vidal, Cyril Cros, Saeed Tavazoie, Nenad Sestan, Marc Hammarlund,  Oliver Hobert, David M. Miller III.

CeNGENコンソーシアムによる、線虫全神経細胞の遺伝子発現プロファイルの記述。かなり前からウェブサイトでデータが公開されていて、既に多くの研究者が利用していると思われる。ヴァンダービルト大学Miller研など多数。2020年12月16日プレプリント。

https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2020.12.15.422897v1

C. elegans neurons jettison protein aggregates and mitochondria under neurotoxic stress

Nature. 2017 Feb 16;542(7641):367-371.

Ilija Melentijevic, Marton L Toth, Meghan L Arnold, Ryan J Guasp, Girish Harinath, Ken C Nguyen, Daniel Taub, J Alex Parker, Christian Neri, Christopher V Gabel, David H Hall, Monica Driscoll.

細胞内のタンパク質やミトコンドリアの質の低下に応答して、凝集タンパク質やミトコンドリアを含む大きな小胞（「Exopher」と名付けた）を線虫の神経細胞が細胞外に排出することを発見。ラトガーズ大学Driscoll研など。2017年。

https://www.nature.com/articles/nature21362

最近になって、哺乳類の心筋細胞もExopherを放出して異常ミトコンドリアなどを細胞外に捨てることがCell誌に報告された。多くの生物種で起こる現象なのだろうか？ 2020年。

https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(20)31073-4

Glia are essential for sensory organ function in C. elegans

Science. 2008 Oct 31;322(5902):744-7.

Taulant Bacaj, Maya Tevlin, Yun Lu, Shai Shaham

線虫の感覚神経末端を取り囲むAmphid sheath細胞などの細胞が線虫の「グリア」だと主張し、これらのグリアが感覚受容や感覚神経末端の形態形成に必要であることを報告。ロックフェラー大のShaham研。2008年。

https://science.sciencemag.org/content/322/5902/744

Sheath細胞やSocket細胞をグリアとする主張は、賛否が別れていた記憶がある（「否」の方が多かった？）。例えば哺乳類の網膜色素上皮細胞（論文でも触れている）をグリアと思っている人はどのくらいいるのだろう？ しかしこの論文以降、多くの人がグリアと呼び始めたので、もうグリアと呼ぶしかない。

この論文も、グリアというよりもはや神経？ 浙江大学のKang研。2020年。

https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S0896627320306577

Shahamの主張も紹介しておくと、グリアは（１）神経細胞と物理的に会合している、（２）神経細胞ではない（他の細胞へとシナプス結合やギャップ結合しない）、（３）発生の系譜的に神経細胞に近い、の３つの基準を満たす細胞。

https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S0070215305690035

Connectomes across development reveal principles of brain maturation in C. elegans

bioRxiv.

Daniel Witvliet et al.

C. elegans雌雄同体の神経の数は「302個」とされてきたが、「CANL・CANR細胞は実は神経ではない」と主張する動きが去年あたり(？)から目立つ（シナプスの欠如や遺伝子発現パターンなどが理由）。すでに線虫雌雄同体の神経数を「302個」ではなく「300個」とする論文も出てきていて、今後の動きを注視したい。トロント大学Zhen研など。2020年プレプリント。

https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2020.04.30.066209v1.full

全く科学の本質と離れた意見だが、神経数を「300個」に減らす問題点は、「だいたい」300個、という誤った印象を持たれやすいこと？

「302個」なら正確に数えたことが明らかなのだが。

いずれにしろ、現時点でどちらかの数字を説明なく使うのは危険！

The structure of the nervous system of the nematode Caenorhabditis elegans

Philos Trans R Soc Lond B Biol Sci. 1986 Nov 12;314(1165):1-340.  

J G White, E Southgate, J N Thomson, S Brenner

電子顕微鏡の連続切片写真から、C. elegansの神経の位置・形態やシナプス接続（7000個以上）をほとんど完全に記述した340ページの超大作。別名「The mind of a worm」。J. G. WhiteらがBrennerのもとで完成。1986年。

The mind of a worm

線虫オスの尾部について全神経接続を記述した論文も後に報告された。アルバート・アインシュタイン医科大のEmmons研など。2012年。

https://science.sciencemag.org/content/337/6093/437

これまで不確実だった部分も含めて、雄と雌雄同体の全神経接続を新しく記述し直した論文も後に報告された。これもEmmons研など。2019年。

https://www.nature.com/articles/s41586-019-1352-7

EXP-1 is an excitatory GABA-gated cation channel

Nat Neurosci. 2003 Nov;6(11):1145-52.

Asim A Beg, Erik M Jorgensen

よく線虫神経系の数理モデリングで「Daleの法則」が仮定されるが、不適切。線虫は１神経から複数の伝達物質が放出されるし、グルタミン酸が抑制性にも働くし（前投稿）、GABAを興奮性に働かせる受容体（下記論文）すらある。ユタ大学Jorgensen研。2003年。

https://www.nature.com/articles/nn1136

（注）Daleの法則：

「１つのニューロンは，その出力が分岐していても，その終末からは同一の伝達物質を放出する．つまり，同じニューロンから興奮性物質と抑制性物質は同時に放出されない」

http://neuro.sfc.keio.ac.jp/~masato/study/pulse2/07/7_2_FRN.htm

Light-sensitive neurons and channels mediate phototaxis in C. elegans

Nat Neurosci. 2008 Aug;11(8):916-22.

Alex Ward, Jie Liu, Zhaoyang Feng & X Z Shawn Xu. 

線虫には眼に相当する器官はないが、光（特に短波長光）が当たると光を嫌って逃げる、つまり「視覚」があるという論文。2007年の国際線虫学会(UCLA)はこの衝撃的な話題で持ちきりだったらしい。2008年。

https://www.nature.com/articles/nn.2155

Cell. 2016 Nov 17;167(5):1252-1263.e10.  

Jianke Gong, Yiyuan Yuan, Alex Ward, Lijun Kang, Bi Zhang, Zhiping Wu, Junmin Peng, Zhaoyang Feng, Jianfeng Liu, X Z Shawn Xu.

紫外線の忌避については、7回膜貫通型受容体のLITE-1が光受容体として働くことが後に報告された。線虫でオプトジェネティクスをする場合は、光照射の影響を弱めるためにこの受容体を欠失した変異体を用いるケースが多い。2016年。

https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0092867416315185

なお、ミミズも眼はないが（名前が「目見えず」に由来すると言われるくらい）、光を感じることができ、強い光が当たると逃げる。表皮の奥に光受容細胞があって身体中に散在している。

odr-10 encodes a seven transmembrane domain olfactory receptor required for responses to the odorant diacetyl

Cell. 1996 Mar 22;84(6):899-909.

P Sengupta, J H Chou, C I Bargmann

匂い物質ジアセチルを受容する嗅覚受容体ODR-10が嗅覚神経AWAで発現することで、線虫がジアセチルに誘引される行動が起こることを示した論文。一般的な神経科学の教科書にも載っているほど有名。Sengupta、Bargmannら。

https://www.cell.com/fulltext/S0092-8674(00)81068-5